| Titre : | La sélection de substances bioactives avec un potentiel anti-inflammatoire par l'intermédiaire d'une étude QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). |
| Auteurs : | M SLIMANI, Directeur de thèse ; Aimene Abderrezak Abdelbasset Ghali, Auteur |
| Type de document : | texte imprimé |
| Editeur : | Dr. Moulay Tahar Université Saida, Faculté des Sciences Naturelles et de la Vie, 2023/2024 |
| Format : | 115 p / 29 CM |
| Accompagnement : | CD |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | activité anti-inflammatoire ; apigénine ; cyclooxygénase-2 (COX-2) ; chrysine ; curcumine ; flavonoïdes ; galangine ; gingérol ; kaempférol ; QSAR ; quercétine ; resvératrol |
| Résumé : |
L'analyse QSAR a été appliquée à huit composés bioactifs d'origine végétale pour évaluer leur
potentiel d'inhibition de la COX-2, une enzyme clé impliquée dans l'inflammation. Les résultats ont révélé que les composés dont la curcumine, le gingérol, le kaempférol, la quercétine, la galangine, la chrysin, le resvératrol et l'apigénine, répondent aux critères de filtrage de Lipinski, Veber et Ghose, indiquant des propriétés physicochimiques favorables pour l'absorption, la perméabilité cellulaire, la stabilité métabolique et la biodisponibilité orale. Un modèle QSAR développé sur un ensemble d'entraînement de 11 AINS a montré une bonne précision et validité, avec un RMSE de 0,25097 et un R2 de 0,82666. Cette performance valide l'efficacité du modèle QSAR pour prédire l'activité anti- inflammatoire de composés similaires. L’analyse d'importance relative des descripteurs a révélé que la masse réfractaire (mr) a l'influence la plus forte sur le log IC50 prédit, suivie par AM1_HOMO et TPSA. Le modèle QSAR a prédit des valeurs de CI50 prometteuses pour le curcumin (1,58 μM), le gingerol (2,115 μM) et le resvératrol (38,512 μM), suggérant une forte activité anti-inflammatoire. Ces composés présentent des structures chimiques favorables à l'interaction avec le site actif de la COX-2. Les flavonoïdes peuvent inhiber la COX-2 par divers mécanismes, notamment en bloquant l'accès du substrat, en interférant avec l'activité catalytique ou en modulant les voies de signalisation inflammatoires. La présence de groupes hydroxyle, méthoxy, carbonyles, groupes phénoliques, double liaison C2=C3 et groupes glycosides dans les flavonoïdes est cruciale pour leur activité inhibitrice. Ces éléments structuraux favorisent l'interaction avec le site actif de l'enzyme et modulent les voies de signalisation inflammatoires, Des études expérimentales approfondies sont nécessaires pour valider les résultats du modèle QSAR et évaluer l'efficacité anti-inflammatoire des composés bioactifs in vitro et in vivo. L'exploration des mécanismes d'action précis et l'optimisation de la structure chimique des composés bioactifs pourraient conduire au développement de nouvelles thérapies anti-inflammatoires efficaces, sûres et d'origine naturelle. |
| Note de contenu : |
Introduction générale17
I.Partie Bibliographique21 Chapitre 01 : Inflammation22 1. l’Inflammation23 1.2. Types d’inflammation :24 1.2.1. Inflammation aigüe :24 1.2.2. Inflammation chronique :24 1.3. Processus de l’inflammation :25 1.3.1. Mécanisme de l’inflammation : 25 •Réponse immédiate :25 •Réponse localisés et limités dans le temps25 •Réponse intégrée25 •Réponse dominée26 •Réponse suivie de mécanisme de réparation :26 1.4. Les médiateurs de l’inflammation : 27 7|Page1.4.1. Les médiateurs lipidiques : 28 1.5. Rôle de cytokines :29 1.6. Mise en place d’une réponse inflammatoire :29 1.6.1. L’histamine : 30 1.6.2. Les cytokines pro-inflammatoires :30 1.6.3. TNFα (Tumor Necrosis Factor α):30 Chapitre 02 : La voie cyclo - oxygénase32 2. La voie des cyclo – oxygénase (COX)33 2.1.1. COX-1 :33 2.1.2. A l'inverse, COX-2 :33 2.2. Réaction catalysée par la PGH – synthase (PGHS) :34 2.3. Localisation :36 2.3.1. Cox 1 :36 2.3.2. Cox 2 :36 2.4. La structure de COX-1 et COX-2 :37 2.5. Site actif de cox 2 :38 2.6. Le rôle de cox 2 :40 Chapitre 03 : Les Anti-Inflammatoire Non Stéroïdiens41 3. Anti – inflammatoire non stéroïdien (AINS) :42 3.1. Classification des AINS43 3.1.1. Classification chimiques:43 3.1.2. Classification en fonction de la SÉLECTIVITÉ D'ACTION47 3.1.3. Classification en fonction du MÉCANISME INHIBITEUR :48 Chapitre 04 : Les Polyphénols et les Flavonoïdes 49 8|Page4. Les polyphénols et les Flavonoïdes50 4.1. Polyphénol :50 4.2. Classification des polyphénols :50 4.3. Les flavonoïdes :52 4.3.1. Classification des flavonoïdes :52 1.Flavanols :54 2.Les anthocyanidines54 3.Les flavanones54 4.Les flavonols54 5.Les isoflavones55 6.Les flavones55 4.4. Activité Anti – inflammatoires des Flavonoïdes : Chapitre 05 : QSAR (Quantitative structure activity relation-ship) 56 58 5. Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR)59 5.1. QSAR :59 5.1.1. La modélisation initiale :59 5.1.2. L'équation de Hansch s'exprime comme suit59 5.1.3. Intérêt des descripteurs61 5.1.4. Description des différents descripteurs :61 A.Descripteurs physicochimiques :62 B.Descripteurs topologiques :62 C.Les descripteurs géométriques :62 D.Descripteurs électroniques :62 5.2. Etapes du QSAR : 5.2.1. Collecte des données : 63 64 9|Page5.2.2. Calcul des descripteurs :64 5.2.3. Construction du modèle QSAR :64 5.2.4. La validation du modèle :64 5.3. Filtrage des Composés pour les Études QSAR65 5.3.1. Application des Règles de Sélection :65 II. Partie Pratique68 Matériel et méthodes69 6. Matériels et méthodes70 6.1. Développement du modèle QSAR :70 6.1.2. Rappel sur QSAR70 6.2. Filtrage des Composés Bioactifs sur le Logiciel MOE70 6.3. Etapes du QSAR71 6.3.1. Collecte des données :71 6.3.2 Description des groupes :72 1- Le groupe d'entrainement (Training Set, TSET) :72 2- Le groupe test (Prédiction Set (PSET) :73 6.3.3. Importation des molécules dans le MOE :80 1- Préparation des structures 6.3.4. Construction du modèle QSAR : 1 - Sélection des descripteurs moléculaires pertinents : 80 85 85 6.3.5. Validation du modèle QSAR :86 6.3.6. Validation et prédiction des activités des structures des composés bioactifs :87 7. Résultats et Discussion 87 7.1 Filtrage et sélection des composés bioactifs :87 7.2. Analyse des données du groupe d’entrainement88 10 | P a g e7.3. Analyse et Description des Paramètres de Validité du Modèle QSAR91 7.4. Prédiction de l’activité inhibitrice de la cox2 des composés bioactifs :96 8-Discussion100 9 -Conclusion générale et perspectives105 Référence 109 |
Exemplaires
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