| Titre : | Prédiction de l’activité anti-inflammatoire des flavonoïdes par modélisation QSAR : Sélection de composés prometteurs |
| Auteurs : | GOURA Nafissa, Auteur ; M SLIMANI, Directeur de thèse |
| Type de document : | texte imprimé |
| Editeur : | Dr. Moulay Tahar Université Saida, Faculté des Sciences Naturelles et de la Vie, 2024/2025 |
| Format : | 89 p / 29 CM |
| Accompagnement : | CD |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Catégories : | |
| Mots-clés: | Anti-inflammatoires ; Aspirine ; Célécoxib ; Chrysin ; COX-2 ; Fisétine ; Flavonoïdes ; Galangine ; Ibuprofène ; Inhibition ; Naproxène ; QSAR ; Structure-activité |
| Résumé : |
L’objectif de cette étude QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship) est de prédire
l’activité inhibitrice de composés naturels flavonoïdes sur la cyclooxygénase-2 (COX-2), à partir d’un modèle construit sur un ensemble d’entraînement de 20 anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les flavonoïdes sélectionnés appartiennent à trois grandes classes : les flavones, les flavonols et les flavanones. Le modèle QSAR, élaboré selon la méthode PLS, montre une corrélation acceptable (R² = 0,725) entre six descripteurs moléculaires et l’activité inhibitrice des composés sur la COX-2. Les prédictions ont révélé un classement des flavonoïdes, identifiant la galangine, la chrysin et la fisétine comme les plus actifs, avec une activité comparable à celle d’inhibiteurs non sélectifs tels que l’aspirine, l’ibuprofène ou le naproxène. En revanche, ces composés présentent une activité inhibitrice nettement inférieure à celle des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, comme le célécoxib. L’analyse structure-activité (SAR) a mis en évidence l’importance de la planéité moléculaire, des groupements hydroxyles bien positionnés, ainsi que de la lipophilie dans l’affinité des flavonoïdes pour le site actif de COX-2. Ces résultats suggèrent que certains flavonoïdes de type flavone, bien que moins puissants que les inhibiteurs sélectifs, pourraient offrir une inhibition modérée de la COX-2 avec potentiellement moins d'effets indésirables, ce qui les rend intéressants en tant que molécules bioactives candidates à un développement thérapeutique anti-inflammatoire d’origine naturelle. |
| Note de contenu : |
Introduction .......................................................................................................................... 13 1. partie bibliographique ................................................................................................... 16 1.1. Enzyme COX-2 et son rôle dans l’inflammation ........................................................... 17 1.1.1. Processus de l’inflammation :.................................................................................. 17 1.Généralités sur les processus inflammatoires : ....................................................... 17 2.Types de l’inflammation : ..................................................................................... 18 3.Cellules impliquées dans la réaction inflammatoire : .............................................19 4.Les médiateurs chimiques de l'inflammation : ....................................................... 20 5.Les marqueurs de l'inflammation :......................................................................... 21 5.1. Critères essentiels pour l'évaluation des marqueurs inflammatoires : ...............21 5.2. La protéine c-réactive : .................................................................................... 22 5.3. La vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) :......................................... 23 5.4. La procalcitonine :........................................................................................... 23 5.5. Les cytokines : ................................................................................................ 24 1.1.2.Caractéristiques des enzymes cyclooxygénase : COX ......................................... 24 1.Mécanisme d’action des COX : .............................................................................24 2.Structures de COX-1 et COX-2 - Similitudes et différences : ................................ 26 3.Caractéristiques des sites actifs des COX : ............................................................ 29 1.2. les anti-inflammatoires non steroidien (AINS ) .............................................................. 33 1.2.1. Généralités sur les AINS : ................................................................................... 33 1.2.2. Classification des AINS : .................................................................................... 33 1.2.3. Mécanisme d'action des AINS : ...........................................................................39 1.3. les flavonoïdes et leur potentiel anti-inflammatoire ........................................................ 40 1.3.1.Généralités : ........................................................................................................ 40 1.3.2.Biosynthèse des Flavonoïdes...............................................................................40 1.Introduction : Le lien entre métabolisme primaire et secondaire : .......................... 40 Page | 62. Origine des précurseurs des flavonoïdes : .............................................................. 41 1.3.3.Biosynthèse des Flavonoïdes : ......................................................................... 42 1.3.4.Structure chimique des flavonoïdes : ............................................................... 43 1.3.5.Principales classes des flavonoïdes : ................................................................ 44 i.Groupe des flavonols : ........................................................................................ 45 ii.Groupe des flavanones : .................................................................................. 46 iii.Groupe des flavanols (flavan-3-ols) : ............................................................... 46 iv.Groupe des flavones : ...................................................................................... 47 v.Groupe des isoflavonoïdes :.............................................................................48 vi.Groupe des anthocyanidines : ..........................................................................48 1.3.6.Propriétés biologiques des flavonoïdes : .......................................................... 49 1.Généralités : .................................................................................................... 49 2.Propriétés Antioxydantes des Flavonoïdes : ..................................................... 50 3.Propriétés anti-inflammatoires des flavonoïdes : ..............................................50 1.4. QSAR (Quantitative structure activity relation-ship) ...................................................... 52 1.4.1.Introduction à la modélisation QSAR : ................................................................ 52 1.4.2.Principe des méthodes QSAR : ...........................................................................52 1.4.3.Outils et techniques de QSAR : ...........................................................................52 a.Paramètres biologiques : ....................................................................................... 52 b.Propriétés moléculaires et leurs paramètres : ......................................................... 53 1.4.4.Caractéristiques des descripteurs moléculaires en QSAR : .................................. 54 1.Descripteurs topologiques : ................................................................................... 54 2.Descripteurs géométriques : .................................................................................. 54 3.Descripteurs physico-chimiques : ..........................................................................55 4.Descripteurs électroniques :................................................................................... 55 5.Descripteurs basés sur les fragments moléculaires : ...............................................55 1.4.5.Relation structure activité quantitative : .............................................................. 56 1.4.6.Méthodologie générale d’une étude QSAR : ....................................................... 57 1.4.7.Etapes du QSAR : ............................................................................................... 57 a.Collecte des données : ..................................................................................... 58 b.Calcul des descripteurs : .................................................................................. 58 c.Construction du modèle QSAR : ..................................................................... 58 d.La validation du modèle : ................................................................................58 1.4.8.Critères de sélection des molécules bioactives :................................................... 58 Page | 72. Partie Pratique ..............................................................................................................61 Matériel et méthodes ............................................................................................................ 62 2.1. Caractérisation structurale des AINS utilisés dans le modèle QSAR : .................... 63 2.1.1.Dérivés de l’acide anthranilique (fenamates) : .................................................63 2.1.2.Dérivés de l’acide arylacétique ou arylpropionique :........................................ 63 2.1.3.Dérivés de l’indole et de l’indène : .................................................................. 65 2.1.4.Oxicams (dérivés de l’acide énolique) : ........................................................... 65 2.1.5.Coxibs (inhibiteurs sélectifs de COX-2) : ........................................................ 66 2.1.6.Autres composés : ........................................................................................... 66 2.2. Caractéristiques structurales des flavonoïdes : ............................................................ 67 2.3. Les étapes méthodologiques du QSAR : ................................................................ 70 2.3.1. Constitution des données : ................................................................................... 70 2.3.2. Préparation des structures moléculaires : ............................................................. 70 2.3.3. Sélection des descripteurs :.................................................................................. 73 2.3.4. Construction du modèle QSAR : ......................................................................... 74 2.3.5. Validation du modèle : ........................................................................................ 74 2.3.6. Prédiction de l'activité des flavonoïdes (groupe test) :..........................................75 2.3.7. Sélection des composés flavonoïdes pour l'étude QSAR : .................................... 75 a.Règle de Lipinski : .......................................................................................... 75 b.Règle de Veber ................................................................................................ 76 c.Règle de Ghose : ............................................................................................. 76 d.Objectif du filtrage : ........................................................................................ 77 2.4. Résultats et Discussion .......................................................................................... 78 2.4.1.Le filtrage des composés : ...............................................................................78 2.4.2.Analyse du Rapport du Modèle QSAR (PLS) : ................................................79 1.Paramètres Statistiques : ..............................................................................79 2.Modèle Estimé Linéaire : .............................................................................81 3.Modèle Estimé Normalisé Linéaire : ............................................................ 81 4. Importance Relative des Descripteurs : ............................................................ 82 2.4.3. Validation du modèle QSAR : comparaison entre les valeurs expérimentales et prédites des AINS : ....................................................................................................... 83 2.4.4. 2.5. 3. Analyse prédictive de l'activité inhibitrice des flavonoïdes : ............................ 85 Discussion générale............................................................................................... 88 Conclusion et Perspectives ............................................................................................ 89 Bibliographie ........................................................................................................................ 89 |
Exemplaires
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