| Titre : | Mécanismes de signalisation des protéines G, voies et pathologies. (Méta synthèse) |
| Auteurs : | Khaoula HAMRI, Auteur ; Arbia FARHI, Auteur ; M SLIMANI, Directeur de thèse |
| Type de document : | texte imprimé |
| Editeur : | université dr moulay tahar faculté des sciences, 2022/2023 |
| Format : | 130 p / 29 CM |
| Accompagnement : | CD |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Catégories : | |
| Mots-clés: | GTP ; GDP ; 5'GTPγS ; protéine G héterotrimique ; récepteur couplé à la protéine G ; RCPG, docking ; MOE |
| Résumé : |
Au cours de cette étude bibliographique, nous avons abordé les caractéristiques des
protéines G sous différents aspectes structuraux, fonctionnels et leur implication dans les maladies. Elles se composent de trois sous unités distinctes : alpha, bêta et gamma. La sous-unité α est la principale composante fonctionnelle de la protéine G et joue un rôle clé dans l'interaction avec les nucléotides GDP (guanosine diphosphate) et GTP (guanosine triphosphate).Le domaine G, qui caractérise la plupart des GTPases, forme le site de fixation et d’hydrolyse des nucléotides ou mononucleotide-binding domain .Le domaine G est responsable de changements de conformation dépendant des nucléotides : il agit comme un commutateur moléculaire (switch) entre l'état désactivé lié au GDP et l'état activé lié au GTP. La partie pratique de cette étude vise à approfondir notre compréhension de l’interaction entre la sous unité α de la protéine G et les GDP/GTP par le biais d’une étude de docking moléculaire. Pour réaliser cette étude, nous avons sélectionné trois ligands : le GDP, le GTP et un analogue du GTP non hydrolysable (5'GTPγS). Ces ligands ont été choisis afin d'identifier la composition du site GTPasique de la sous unité α, ainsi que la nature des interactions et leurs affinités correspondantes. L’utilisation du logiciel MOE, nous a permis de prédire les interactions et d'estimer les affinités entre les sous-unités α et les ligands sélectionnés. L'affinité de liaison ou Score d’amarrage a été évaluée par l’énergie libre de liaison en Kcal ⁄ mol. Le ligand 5'GTPγS a présenté des énergies de liaison de l’ordre de -14.6644 Kcal⁄mol suivie du GTP de l’ordre -9,5571 Kcal ⁄mol et du GDP de l’ordre de-8.9847 Kcal ⁄mol. Le site de fixation et d’hydrolyse des nucléotides ou mononucleotide-binding domain du GDP/GTP est composé de : Ala 48, Glu50, Ser51, Gly52, Lys53, Ser54, Thr55, Arg201, Thr 204, Val224, Glu268.L’ion Mg 2+ est lié au phosphate α, phosphateβ Phosphateγ du GTP, Et au phosphateα, phosphateβ du GDP, et au phosphate α phosphate γ de l’analogue GTP. Grâce à cette approche, nous avons pu identifier la composition du site GTPasique et caractériser les interactions spécifiques entre les sous-unités α et les ligands GDP, GTP et analogue du GTP non hydrolysable. Il est important de noter que les résultats de docking ne sont que des prédictions informatiques et doivent être validés expérimentalement. Cependant, les visualisations 2D peuvent aider à comprendre les résultats et à formuler des hypothèses sur les interactions protéine-ligand. |
| Note de contenu : |
Introduction : ........................................................................................................................... 1
Revue bibliographique ............................................................................................................ 1 1.Description des récepteurs couplés à la protéine G (RCPG). ........................................... 2 1.1. Structure des RCPG : ...................................................................................................... 2 1.2.Classification des RCPG : ................................................................................................. 6 1.2.1La famille des récepteurs au glutamate :....................................................................... 6 1.2.2.La famille de la rhodopsine : ......................................................................................... 7 1.2.3. La famille des récepteurs d’adhésion : ........................................................................ 9 1.2.4. La famille des récepteurs Frizzled/TAS2 : ............................................................... 9 1.2.5. La famille des récepteurs à la sécrétine (secretin like) :........................................... 10 2.Description des protéines G :............................................................................................. 11 2-1 strcture des protéines G .................................................................................................. 11 2.2. Modèle d’activation des GPCR : ................................................................................... 13 2.3. Le cycle d’activation de Gα : ......................................................................................... 15 2.4.Diversité des protéines G hérétotrimétiques : ............................................................... 19 2.5.Effecteurs de la Protéine G :........................................................................................... 22 2.5.1. L’adénylate-cyclase (AC) :......................................................................................... 22 2.5.2. La phosphodiestérase (PDE) : .................................................................................... 24 2.5.3La phospholipase C (PLC) : ......................................................................................... 25 3.Différents états conformationnelles d’un récepteur. ....................................................... 27 3.1. Régulation par les RGS (Regulator of G protein Signalling) : ................................... 31 3.2. Désensibilisation des RCPG : ........................................................................................ 33 4.Les protéines G monomériques :...................................................................................... 36 4.1. Les petites protéines G : ................................................................................................. 36sommaire 4.1.1. La famille des RHO GTPase : .................................................................................... 36 4.1.2. La famille des Ras GTPase : ....................................................................................... 37 4.1.3. La famille des Ran GTPases :..................................................................................... 37 4.1.4. Les familles des RabGTPase et les Arf/Sar GTPases :............................................. 38 4.2. Activation et inactivation des petites protéines G : ..................................................... 38 4.3. Cycle d'activation et d'inactivation des GTPases de la famille Rho : ........................ 39 5. Protéine G et pathologies : ................................................................................................ 42 6. Docking moléculaire .......................................................................................................... 44 6-1 Les fonctions de scoring : ............................................................................................... 45 6-1 -1 Fonctions de score basées sur un champ de force :.................................................. 45 6-1-2 Fonctions de score empirique : ................................................................................... 45 6-1-3 Les fonctions basées sur la connaissance « de type knowledge-based » : ............... 45 6-2 Nature des forces interactions : ..................................................................................... 46 6-2-1 Interactions électrostatiques : ..................................................................................... 46 6-2-2 Interactions hydrophobes : ......................................................................................... 46 6-2-3 Interactions de Van der Waals : ................................................................................. 47 6-2-4 Interactions pont-hydrogène : .................................................................................... 47 6-2-5 Les interactions dipolaires : ........................................................................................ 48 6-2-6 Interactions « π-π » et « cation-π » : ........................................................................... 48 6-2-7 Les interactions entre systèmes π : ............................................................................. 48 6-2-8 Les interactions cation-π : ........................................................................................... 49 6-2-9 Les interactions impliquant des métaux : .................................................................. 49 6-3 Energie libre de liaison : ................................................................................................. 50 6-4 Les logiciels de Docking .................................................................................................. 51 7. partie pratique ..................................................................................................................... 1 7-1 Les outils du docking moléculaire : ............................................................................... 51 7-1-1 Logiciel de docking : .................................................................................................... 51 7-1-2 : La préparation des structures de la protéine cible et du ligand: ......................... 51 7.1.3 Docking moléculaire :................................................................................................... 58 7.2. Résultats: ....................................................................................................................... 58 7.2.1. Détermination de la séquence primaire de la sous unité αs de la protéine 6EG8 : ..................................................................................................................................... 58 7.2.2. Caractéristiques de la structure secondaire de la sous unité αs de la protéine 6EG8 : ..................................................................................................................................... 59sommaire 7.2.3. Visualisation des interactions de sous unité αs de la 6EG8 avec les ligands dockés : ................................................................................................................................................. 62 7.3. Discussion :...................................................................................................................... 73 Conclusion :............................................................................................................................ 81 ANNEXES :............................................................................................................................ 83 Références bibliographiques : |
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