| Titre : | Exploration du potentiel thérapeutique de l’Orotate de Lithium sur les interactions comportementales associés au diabète expérimental induit par la streptozotocine |
| Auteurs : | GUESMI Zakaria, Auteur ; BELLIL Karima, Auteur ; ADLI DJALLAL EDDINE, Directeur de thèse |
| Type de document : | texte imprimé |
| Editeur : | Dr. Moulay Tahar Université Saida, Faculté des Sciences Naturelles et de la Vie, 2025/2026 |
| Format : | 96 p / 29 CM |
| Accompagnement : | CD |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Catégories : | |
| Mots-clés: | streptozotocine ; l’orotate de lithium ; Rat ; diabète expérimental |
| Résumé : |
L’objectif de cette étude est d’explorer le potentiel thérapeutique de l’orotate de
lithium sur les altérations comportementales associées au diabète expérimental induit par la streptozotocine chez des rats Wistar. Cette étude vise également à évaluer les effets neuroprotecteurs et métaboliques de ce composé à travers différentes approches comportementales, biochimiques et physiologiques. L’induction du diabète expérimental par la streptozotocine administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 40mg/kg a permis de provoquer une hyperglycémie accompagnée de perturbations comportementales et métaboliques chez les animaux traités. Les rats diabétiques ont présenté une diminution du poids corporel ainsi qu’une altération des capacités locomotrices et cognitives comparativement aux animaux témoins. L’évaluation comportementale réalisée à l’aide de différents tests expérimentaux a mis en évidence des troubles de la mémoire, de l’activité exploratoire et du comportement locomoteur chez les rats intoxiqués par la streptozotocine. Ces modifications ont été associées à des perturbations biochimiques traduisant un état de stress oxydatif et une atteinte physiologique liée au diabète expérimental. Par ailleurs, l’administration de l’orotate de lithium avec une dose égale 87mg/kg/5ml/j pendant une période expérimentale de 15 jours a permis d’améliorer plusieurs paramètres étudiés. Les résultats obtenus ont montré une amélioration du comportement des animaux traités ainsi qu’une atténuation des effets néfastes induits par la streptozotocine. L’orotate de lithium a également contribué à restaurer partiellement l’état physiologique des rats diabétiques comparativement aux animaux non traités. L’ensemble de ces résultats suggère que l’orotate de lithium possède un effet thérapeutique potentiel contre les troubles comportementaux et les altérations physiologiques associés au diabète expérimental induit par la streptozotocine. |
| Note de contenu : |
Introduction………………………………………………………………………………... 01
Revue bibliographique CHAPITRE I : Le diabète I.1.Définition………………………………………………………………………………. 03 I.2.Généralités……………………………………………………………………………... 04 I.2.1. Diagnostic du diabète……………………………………………………………….. 04 I.2.2.Rôle de l’insuline…………………………………………………………………….. 04 I.3. Classification du diabèt……………………………………………………………….. 05 I.3.1.Diabète type 1 ou diabète insulinodépendant (DID)………………………………… 05 I.3.2. Diabète de type 2 ou diabète non insulinodépendant (DNID)……………………… 06 I.3.3. Le diabète gestationnel……………………………………………………………… 08 I.3.4. Autres types du diabète……………………………………………………………... 09 I.3.4.1 Diabètes monogéniques……………………………………………………………. 09 I.3.4.2. Diabètes secondaires……………………………………………………………… 09 I.3.4.3. Diabète MODY et LADA………………………………………………………… 09 I.4. Physiopathologie du Diabète et Atteintes Neurologiques ……………………………. 11 I.4.1. La Voie des Polyols et le Stress Osmotique………………………………………… 11 I.4.2. Stress Oxydatif et Glycation des Protéines ………………………………………… 11 I.4.3. Neuroinflammation et Altération de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE)…… 11 I.4.4. Dysfonctionnement de la Plasticité Synaptique…………………………………….. 11 I.5.Complications………………………………………………………………………….. 11 I.5.1.Complications métaboliques aigues ………………………………………………… 12 I.5.1.1.L’acidocétose diabétique (ACD)…………………………………………………... 12 I .5.1.2. Coma hyperosmolaire…………………………………………..………………… 12 I .5.1.3. Hypoglycémie………………………………………………………….………… 12 I .5.1.4. État hyperosmolaire………………………………………………………………. 13 I.5.1.5 L'acidose lactique ……………………………………………………………….... 13 I.5.2. Complications chroniques ………………………………………………………….. 13 I.5.2.1. Néphropathie diabétique ………………………………………………………….. 13 I.5.2.2. Rétinopathie diabétique …………………………………………………………... 13 I.5.2.3. Neuropathie diabétique …………………………………………………………… 14 I.5.2.4. Dysfonction érectile ……………………………………………………………… 14 I.5.2.5. Pathologie coronaire………………………………………………………………. 15 I.5.2.6. Pathologie vasculaire périphérique……………………………………………….. 15 I.5.2.7. Pied diabétique …………………………………………………………………… 15 I.5.3. Autres complications……………………………………………………………….. 16 I.6.Le traitement du diabète………………………………………………………………. 16 I.6.1Diabète de type 1……………………………………………………………………... 16 I.6.2.Diabète de type 2 ……………………………………………………………………. 17 I.6.3.Diabète gestationnel ………………………………………………………………… 17 I.7.Approche non médicament 17 CHAPITRE II: La streptozotocine II.1. Introduction…………………………………………………………………………... 19 II.2. Origine et découverte de la streptozotocine……...…………………………………... 19 II.3. Structure chimique et propriétés physicochimiques…………………………………. 19 II.3.1. Structure chimique…………………………………………………………………. 19 II.3.2. Propriétés physicochimiques……………………………………………………….. 20 II.3.3. Caractéristiques moléculaires importantes…………………………………………. 21 II.3.3.1 Polarité……………………………………………………………………………. 21 II.3.3.2 Réactivité chimique……………………………………………………………….. 21 II.3.3.3 Instabilité en solution……………………………………………………………... 21 II.3.3.4. Propriétés biologiques liées aux propriétés physicochimiques…………………... 21 II.4. Les différentes méthodes d'injection de la streptozotocine…………………………... 22 II.4.1. Injection intrapéritonéale (IP)……………………………………………………… 22 II.4.2. Injection intraveineuse (IV)………………………………………………………... 22 II.4.3. Injection sous-cutanée (SC)………………………………………………………... 23 II.5. Mécanisme d’action de la streptozotocine…………………………………………… 24 II.5.1 Entrée dans les cellules β…………………………………………………………… 24 II.5.2 Dommages à l’ADN………………………………………………………………… 24 II.5.3 Stress oxydatif………………………………………………………………………. 24 II.5.4 Mort cellulaire………………………………………………………………………. 24 II.6. Les Avantages et les inconvénients de la streptozotocine…………………………… 25 II.6.1 Avantages de la streptozotocine……………………………………………………. 25 II.6.2 Inconvénients de la streptozotocine………………………………………………… 25 II.7. Sécurité et précautions d’utilisation de la streptozotocine…………………………… 25 CHAPITRE III: L'orotate de lithium Généralité………………………………………………………………………………….. 27 III.1.Définition et Composition Chimique………………………………………………… 27 III.2. Aperçu Historique…………………………………………………………………… 28 III.3.Propriétés Physico-chimiques et Mécanismes de Transport Cellulaire …………….. 28 III.3.1.Structure Moléculaire et Propriétés ……………………………………………….. 28 III.3.2.Mécanisme de Transport : La Théorie des Transporteurs d'Électrolytes………….. 28 III.3.3.Biodisponibilité et Passage de la Barrière Hémato-Encéphalique………………… 28 III.3.4.Rôle Biochimique………………………………………………………………….. 29 III.3.4.1.Inhibition de la GSK-3β et Neuroprotection…………………………………….. 29 III.4.Effets Cytoprotecteurs et Modulation du Stress Oxydatif…………………………… 29 III.4.1. Préservation de l'Intégrité Mitochondriale………………………………………... 29 III.4.2. Stimulation des Défenses Antioxydantes (Voie Nrf2) …………………………… 29 III.5. Comparaison Pharmacocinétique et Toxicologique : LiOr vs Li_2CO_3………….. 29 III.5.1. Efficacité de Passage des Barrières Biologiques …………………………………. 30 III.5.2. Profil de Sécurité Rénale………………………………………………………….. 30 III.6. Synthèse : Synergie Thérapeutique dans le Modèle Diabétique……………………. 30 III.7.1. Concept de la Fenêtre Thérapeutique Étroite du Lithium ………………………... 30 III.7.2. Innocuité Rénale et Préservation de la Fonction Glomérulaire…………………… 31 III.7.3. Absence d'Effets Secondaires Thyroïdiens et Métaboliques……………………… 31 III.7.4. Stabilité Intracellulaire et Élimination ……………………………………………. 31 III.8. Propriétés Insulino-mimétiques et Régulation du Métabolisme Glucidique ……….. 31 III.8.1. Activation de la Voie de Signalisation de l'Insuline ……………………………… 31 III.8.2. Stimulation du Transporteur GLUT4 …………………………………………….. 32 III.8.3. Inhibition de la GSK-3β et Synthèse du Glycogène………………………………. 32 III.8.4.Protection des Cellules Bêta et Néoglucogenèse ………………………………….. 32 III.9. L'Acide Orotique comme Vecteur de Transport Sélectif…………………………… 32 III.10. Impact sur la Régénération Cellulaire et le Métabolisme Énergétique …………… 33 III.11. Synergie entre l'Acide Orotique et le Lithium : L'Effet de « Cheval de Troie »…... 33 Chapitre IV : Matériels et Méthodes IV .1.Objectif……………………………………………………………………………… 34 IV.2.Les produits utilisés …………………………………………………………………. 34 IV.3.Animaux d’expérimentation…………………………………………………………. 34 IV.3.1.Répartition des groupes …………………………………………………………… 35 IV.3.2.Évaluation comportementale………………………………………………………. 35 IV.3.2.1. Test de la nage forcée…………………………………………………………… 35 IV.3.2.2. L’open field……………………………………………………………………... 36 IV.3.2.3. Test du labyrinthe en Y (Y-maze) ……………………………………………… 37 IV.3.2.4.Le test du compartiment sombre/ clair………………………………………….. 38 IV.3.2.5. Test de la piscine de Morris…………………………………………………….. 39 IV.4.Le sacrifice des rats …………………………………………………………………. 40 IV.5. Le prélèvement sanguin…………………………………………………………….. 41 IV.5. 1.Dosage de la glycémie…………………………………………………………….. 41 IV.6. Expression et analyse statistique des résultats………………………………………. 41 CHAPITRE V : Résultats et Interprétations V.1. Tests neurocomportementaux………………………………………………………... 42 V.1.1. Effet de STZ et ORL sur les performances dépressives mesurées par l'épreuve de la nage forcée (FST)………………………………………………………………………. 42 A. Temps d'immobilité (TIM)…………………………………………………………….. 42 V.1.3.Effet de STZ et ORL sur la mémoire de travail mesurée par l'épreuve du labyrinthe en Y………………………………………………………………………………………... 45 V .1.4 Effet de STZ et ORL sur l'anxiété mesurée par le test du compartiment obscurité /lumière (Dark and light Test)…………………………………………………………….. 45 V.1.5. Effet de STZ et ORL sur les performances cognitives mesurées par le test de la piscine de Morris………………………………………………………………………….. 45 V.1.5.1. La phase d'apprentissage…………………………………………………………. 46 V.1.5.2. Le test de rétention (Probe test)………………………………………………….. 48 V.2. Paramètre biochimique………………………………………………………………. 50 V.2.1. Dosage de la glycémie……………………………………………………………... 50 Discussion 1. Les effets de l'induction par la Streptozotocine (STZ)…………………………………. 51 1.1. Effet de la STZ sur le taux de glycémie……………………………………………… 51 1.2. Effet de la STZ sur les performances de mémoire et d'apprentissage (Piscine de Morris)…………………………………………………………………………………….. 51 1.2.1. La phase d'apprentissage…………………………………………………………… 52 1.2.2. Le test de rétention (Probe test)…………………………………………………….. 52 1.2.3. Le test de la plateforme visible…………………………………………………….. 53 1.3. Effet de la STZ sur l'anxiété (Test du compartiment obscurité/lumière)…………….. 53 1.4. Effet de la STZ sur le comportement de type dépressif (Test de la nage forcée )……. 53 1.5. Effet de la STZ sur la mémoire de travail (Test de l'Alternance Spontanée - Y-Maze)………………………………………………………………………………….. 54 1.6. Effet de la STZ sur l'activité locomotrice et l'anxiété (Open-Field)………………….. 55 2.Les effets thérapeutiques de l'Orotate de Lithium (ORL)………………………………. 55 2.1. Effet de l'ORL sur le taux de glycémie……………………………………………….. 55 2.2. Effet de l'ORL sur les performances de mémoire et d'apprentissage (Piscine de Morris)…………………………………………………………………………………….. 56 2.2.1. La phase d'apprentissage…………………………………………………………… 56 2.2.2. Le test de rétention (Probe test)…………………………………………….………. 56 2.2.3. Le test de la plateforme visible……………………………………………………... 57 2.3. Effet de l'ORL sur l'anxiété (Test du compartiment obscurité/lumière)……………… 57 4. Effet de l'ORL sur le comportement de type dépressif (Test de la nage forcée - FST)… 58 2.5. Effet de l'ORL sur la mémoire de travail (Y-Maze)………………………………….. 58 2.6. Effet de l'ORL sur l'activité locomotrice et l'anxiété (Open Field)…………………... 59 Conclusion et perspectives………………………………………………….…………… 60 Références Bibliographiques |
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